Którzy chorzy podczas leczenia onkologicznego powinni otrzymywać preparaty żelaza?

Przyczyny niedoboru żelaza u pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową mogą być wielorakie. Należą do nich m.in. krwawienie z przewodu pokarmowego, niedożywienie, hemoliza, współistniejąca przewlekła niewydolność nerek, mielosupresja wynikająca z chemio- bądź radioterapii, naciek szpiku kostnego spowodowany nowotworem, przewlekły stan zapalny, a także działanie hepcydyny produkowanej w wątrobie, która hamuje wchłanianie i uwalnianie żelaza z komórek.

Stężenie hemoglobiny w surowicy krwi wpływa na stan ogólny chorych – im jest niższe, tym ten stan ogólny jest gorszy. Niedobór żelaza powoduje osłabienie, męczliwość, apatię i złe samopoczucie. W tej grupie pacjentów 10-krotnie częściej niż w populacji ogólnej stwierdza się również zespół niespokojnych nóg. Częściej obserwuje się także pagofagię, czyli przymus żucia kostek lodu.

Bezwzględny niedobór żelaza występuje wówczas, gdy stężenie ferrytyny wynosi poniżej 30 ng/ml, a u pacjentów z chorobą nowotworową bądź stanem zapalnym – poniżej 100 ng/ml. Drugim parametrem wskazującym na konieczność suplementowania żelaza jest wysycenie transferyny (TSAT, transferrin saturation) wynoszące poniżej 20%. W przypadku czynnościowego niedoboru żelaza ferrytyna pozostaje w granicach 30–800 ng/ml, natomiast wysycenie transferyny jest mniejsze niż 20%.

Zastosowanie odpowiedniej dawki żelaza powoduje wzrost stężenia hemoglobiny, zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych i w efekcie poprawę jakości życia. Podając tylko żelazo dożylnie, można osiągnąć wzrost stężenia hemoglobiny nawet o 2 g/dl.

Leczenie przyczynowe niedokrwistości u pacjentów onkologicznych ze stężeniem hemoglobiny w surowicy krwi w granicach 8–10 g/dl i bezwzględnym niedoborem żelaza obejmuje podanie żelaza dożylnie oraz zastosowanie czynników stymulujących erytropoezę, jeżeli pomimo suplementacji stężenie żelaza nadal wynosi poniżej 10 g/dl. W przypadku niskiego stężenia witaminy B12 lub kwasu foliowego również wskazana jest ich suplementacja. U chorych z czynnościowym niedoborem żelaza stosuje się zarówno żelazo, jak i czynniki stymulujące erytropoezę. Przy stężeniu hemoglobiny wynoszącym 8–10 g/dl i jednoczesnych prawidłowych wartościach żelaza i wysycenia transferyny należy podawać czynniki stymulujące erytropoezę, a żelazo dopiero wówczas, gdy wystąpi jego niedobór.

Również rekomendacje European Society For Medical Oncology (ESMO) wskazują, że pacjenci poddawani chemioterapii, u których występuje niedokrwistość (hemoglobina ≤ 11 g/dl lub jej zmniejszenie o ≥ 2 g/dl w stosunku do poziomu wyjściowego ≤ 12 g/dl) i bezwzględny niedobór żelaza (ferrytyna w surowicy < 100 ng/ml), powinni otrzymać żelazo w postaci preparatu podawanego dożylnie (ryc. 1). Jeżeli rozważane jest leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę, podawanie żelaza należy rozpocząć przed lub w trakcie tego leczenia w przypadku niedoboru czynnościowego. Zastosowanie dożylnie żelaza bez dodatkowego leczenia niedokrwistości można rozważyć u poszczególnych pacjentów z czynnościowym niedoborem żelaza, czyli jeśli wysycenie transferyny jest mniejsze niż 20%, a stężenie ferrytyny większe niż 100 ng/ml. Leczenie żelazem powinno być ograniczone do pacjentów poddawanych chemioterapii. Chorzy z czynnościowym niedoborem żelaza powinni otrzymywać 1000 mg żelaza w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Pacjenci z potwierdzonym bezwzględnym niedoborem żelaza powinni otrzymać dożylne dawki żelaza zgodnie z zatwierdzonymi charakterystykami produktu leczniczego do czasu skorygowania niedoboru. Kluczowymi parametrami, które należy uwzględniać, podejmując decyzję podawaniu preparatów żelaza, są wysycenie transferyny i stężenie ferrytyny. Stężenie żelaza w surowicy krwi ma mniejsze znaczenie.

Zastosowanie terapii niedokrwistości, bez względu na jej rodzaj, niesie za sobą zarówno korzyści, jak i ryzyko. Czynniki stymulujące erytropoezę wpływają na zmniejszenie liczby transfuzji krwinek czerwonych oraz poprawę w zakresie objawów związanych z anemią. Jednocześnie mogą powodować zwiększenie liczby zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, a w niektórych przypadkach aplazję czerwonokrwinkową. Skuteczność takiego leczenia stwierdzono u około 60% chorych. Obserwowano też zwiększenie śmiertelności u pacjentów nieleczonych przeciwnowotworowo lub otrzymujących tylko radioterapię, a także indukcję funkcjonalnego niedoboru żelaza i zmniejszającą się w czasie odpowiedź. Żelazo podawane dożylnie wpływa na poprawę w zakresie niedokrwistości, zmniejszenie liczby transfuzji krwinek czerwonych oraz zwiększenie odpowiedzi na czynniki stymulujące erytropoezę. Długoterminowe bezpieczeństwo takiego leczenia w onkologii określane na podstawie badań klinicznych nie zostało jeszcze w pełni ustalone. Z kolei do korzyści płynących z transfuzji krwinek czerwonych można zaliczyć natychmiastowy wzrost stężenia hemoglobiny i hematokrytu oraz szybką poprawę w zakresie objawów związanych z anemią. Ryzyko wiążące się z tą metodą leczenia niedokrwistości obejmuje zwiększenie liczby zdarzeń zakrzepowozatorowych, reakcje poprzetoczeniowe, przenoszenie patogenów, możliwe zmniejszenie przeżywalności chorych z niektórymi typami nowotworów leczonych chirurgicznie, a także zwiększone ryzyko infekcji z powodu immunosupresji.

Zgodnie z rekomendacjami National Comprehensive Cancer Network (NCCN) u chorych z bezwzględnym niedoborem żelaza należy rozważyć jego doustną lub dożylną suplementację. W przypadku niedoboru funkcjonalnego u pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę jest możliwe dołączenie dożylnej suplementacji żelaza. Nie jest ona wymagana lub można ją rozważyć u wybranych chorych z możliwym funkcjonalnym niedoborem żelaza (wysokie stężenie ferrytyny i wysycenie transferyny poniżej 50%).

Jednym z największych badań klinicznych porównujących działanie derizomaltozy żelazowej (podawanej dożylnie w postaci infuzji lub iniekcji bolusowej) i doustnego siarczanu żelaza u 350 pacjentów onkologicznych z rozpoznaną niedokrwistością było badanie PROFOUND. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do 4. tygodnia. Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmowały jakiekolwiek reakcje niepożądane na lek i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Wykazano, że żelazo podawane dożylnie powoduje podobny wzrost stężenia hemoglobiny przy znacznie mniejszej ilości podań (od 1 do 4 podań w zależności metody – infuzji lub iniekcji) oraz znaczny wzrost stężenia ferrytyny w surowicy krwi w stosunku do żelaza stosowanego doustnie przez cały okres badania. Jednocześnie zaobserwowano statystycznie istotny średni spadek w skali zmęczenia Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACIT-F), wskazujący na mniejsze zmęczenie od wartości wyjściowych do 4. tygodnia w grupie otrzymującej infuzje żelaza, a także w 12. tygodniu w obu grupach otrzymujących żelazo dożylnie. Derizomaltoza żelazowa podawana dożylnie była lepiej tolerowana niż doustny siarczan żelaza, cechowała się też trzykrotnie mniejszym odsetkiem działań niepożądanych. Dodatkowo, przerwanie badania z powodu nietolerancji leku bądź braku odpowiedzi było częstsze w przypadku żelaza stosowanego doustnie.

Również w innych badaniach (Ng i wsp., badanie ICaRAS) analizujących leczenie niedokrwistości żelazem podawanym dożylnie u chorych na nowotwory stwierdzono korzyści w zakresie stężenia hemoglobiny, ferrytyny oraz poprawę wysycenia transferyny. Stosowanie pojedynczych dawek żelaza dożylnego może być więc skuteczną metodą uzupełniania zapasów żelaza u pa-cjentów onkologicznych oraz poprawy jakości ich życia.

Europejska Agencja Leków (EMA, European Medicines Agency) nie zaleca podawania próbnej dawki żelaza. Należy pamiętać, aby nie podawać żelaza drogą dożylną u chorych z aktywną infekcją. Oprócz żelaza dożylnego inną formą podania może być żelazo sukrosomalne, cechujące się opornością na trawienie żołądkowe i łatwiejszym przyswajaniem przez organizm w porównaniu ze standardowymi preparatami doustnymi. Dawkowanie dożylnych preparatów żelaza zależy od stężenia hemoglobiny oraz masy ciała pacjenta. Ważny jest również minimalny czas wlewu, na który wpływa rodzaj preparatu i jego dawka.

W większości przypadków niedokrwistości normowolemicznej ze stężeniem hemoglobiny wyższym niż 7 g/ /dl utlenowanie tkanek jest prawidłowe bez konieczności uruchamiania mechanizmów adaptacyjnych, jeżeli pacjent wykonuje zwykłe czynności bez dodatkowego obciążenia – w takich sytuacjach przetaczanie krwinek czerwonych nie zwiększa ilości tlenu dostarczanego do narządów i nie jest wówczas potrzebne. Jeśli natomiast u chorych występują objawy ciężkiej niedokrwistości: tachykardia, duszność, hipotensja, męczliwość, jest to wskazanie do przetoczenia krwinek czerwonych już przy stężeniu hemoglobiny niższym niż 8 g/dl. Nawet w okresie okołooperacyjnym nie stwierdzono wyższego wskaźnika śmiertelności u pacjentów, u których przed zabiegiem stężenie hemoglobiny wynosiło 6–10 g/dl, w porównaniu z chorymi ze stężeniem powyżej 10 g/dl. Istnieją doniesienia, w których wskazuje się, że liberalna strategia przetaczania krwinek czerwonych przy stężeniu hemoglobiny wynoszącym poniżej 10 g/ /dl wiąże się z większą śmiertelnością w porównaniu ze strategią restrykcyjną, zgodnie z którą koncentrat krwinek czerwonych stosuje się przy stężeniu hemoglobiny mniejszym niż 7–8 g/dl.

U chorych na nowotwory bardzo często stwierdza się podwyższone stężenie hepcydyny blokującej ferroportynę odpowiedzialną za transport żelaza z enterocytów do krwi. Z tego względu żelazo podawane doustnie nie będzie u nich skuteczne i w takich przypadkach należy stosować wyłącznie żelazo podawane drogą dożylną. Zgodnie ze stanowiskiem EMA obecnie stosowane preparaty są bezpieczne, a przy ich wyborze należy się kierować stopniem niedoboru i czasem suplementacji.

Link do wykładu: https://vimeo.com/1086005353/20d599fcb3